Синтетический препарат, относится к группе фосфорорганических соединений (ФОС), которые необратимо блокируют холинэстеразу, образуя с эстеразным центром фермента прочную связь — ковалентную. Активность фермента при этом восстанавливается крайне медленно (в течение 2 недель и дольше), в основном за счет синтеза в тканях новых порций холинэстеразы. Поэтому является высокотоксичным соединением, используется только в виде глазных капель при глаукоме (вызывает сужение зрачка, увеличивает отток внутриглазной жидкости, снижает внутриглазное давление; побочный эффект — спазм аккомодации).

При отравлении армином развиваются эффекты системного действия, описанные ранее. Помощь — в/в введение М-холиноблокаторов и реактиваторов холинэстеразы (дипироксим, изонитрозин).

Среди антихолинэстеразных средств необратимого действия большое место занимают средства, используемые в быту (карбофос, хлорофос, пирофос и другие), а также такие боевые отравляющие вещества, как зарин, зоман, Vi-газы.

По мере того, как препарат, попавший в организм ингаляционным путем, через кожу или кишечник, поступает в кровь, симптомы отравления нарастают в следующем порядке. Вначале обычно появляются миоз, саливация и прогрессирующее затруднение дыхания в связи с бронхоспазмом. Кратковременное торможение ЦНС сменяется приступами бурных судорог (клонико-тонических вначале, с последующим преобладанием интенсивного гиперкинеза паркинсонического типа). Так как в судороги вовлекается дыхательная мускулатура, внешнее дыхание резко расстраивается, возникает аноксия. Последняя поддерживает приступ судорог, пока энергия в двигательных центрах не будет исчерпана. Тогда судороги временно ослабевают, восстанавливается дыхание. С накоплением энергии в ЦНС вновь появляется судорожный приступ и т. д.

Начальное повышение артериального давления (в основном гипоксической природы на почве бронхоспазма) сменяется острой гипотонией, усугубляющей кислородное голодание. В результате возбуждения холинорецепторов ЖКТ возникают спастические сокращения его, рвота, понос, боли в животе.

Смерть, как правило, связана с острыми нарушениями дыхания, которые развиваются в результате:

1. Тяжелого бронхоспазма и интенсивной секреции бронхиальных желез — дыхательные пути забиты слизью, которая в виде пены выделяется наружу.
2. Спастического сокращения дыхательной мускулатуры.
3. Истощения и паралича дыхательного центра.
4. Нарушения передачи импульсов в синапсах дыхательных мышц — скопившийся в больших количествах ацетилхолин превращается в своеобразный миорелаксант. В зависимости от тяжести отравления, характера ФОС, пути поступления его в организм и других факторов смерть может наступить через несколько минут или часов (до суток).

Реактиваторы холинэстеразы

Хотя ФОС и рассматриваются в качестве ингибиторов холинэстеразы необратимого действия (с практической точки зрения это действительно так), необратимость их связывания с ферментом не является абсолютной.

Реактиваторы холинэстеразы применяются только в первые часы после отравления. Позднее они неэффективны из-за «старения» ацетилхолинэстеразы, т.е. необратимого изменения ее структуры.

Среди реактиваторов холинэстеразы практический интерес представляют дипироксим и изонитрозин.

Дипироксим является четвертичным аммониевым соединением, плохо растворимым в липидах. Поэтому он почти не проникает в мозг и не восстанавливает активность фермента в ЦНС. Дипироксим связывается с анионным центром блокированной холинэстеразы. Затем оксимная группа взаимодействует с эфирной, блокированной ФОС.

В итоге оксимная группа фосфорилируется, а фермент дефосфорилируется и его активность восстанавливается.

Изонитрозин отличается значительно более низкой реактивирующей способностью. Однако он является третичным амином и достаточно хорошо проникает в ЦНС. В результате восстанавливает активность холинэстеразы не только в периферических структурах, но и в ЦНС.

Реактиваторы холинэстеразы могут использоваться для профилактики и лечения отравлений ФОС, комбинируя с в/в введением М-холиноблокаторов.

ХОЛИНОНЕГАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

М-холиноблокаторы

Препараты данной группы блокируют М-холинорецепторы.

М-холиноблокаторы разделяют на 2 группы:

1. Природные алкалоиды и препараты их содержащие — атропин, скополамин, платифиллин, экстракт беладонны и др. (являются третичными соединениями, поэтому хорошо проникают через ГЭБ, плацентарный барьер).
2. Синтетические — метацин, пирензепин (четвертичные соединения, поэтому практически не проникают через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, т.е. лишены центрального действия).

Фармакологические эффекты М-холиноблокаторов

Влияние на глаза:

1. Мидриаз (расширение зрачков) — результат блока М3-холинорецепторов круговых мышц радужки.

2. Повышение внутриглазного давления — результат расширения зрачков и уменьшения оттока жидкости из передней камеры глаза в результате уплотнения корня радужки, сужения фонтановых пространств.

3. Паралич аккомодации — результат блока М3-холинорецепторов циллиарной мышцы глаза. При этом циннова связка натягивается, хрусталик становится менее выпуклым, зрение устанавливается на дальнее видение.

4. Сухость роговицы, что является результатом блока М3-холинорецепторов слезных желез.

Сердечно-сосудистая система:

Предупреждают вагусное влияние на сердце, ЧСС, возбудимости, проводимости, автоматизма и сократимости.

Действие на бронхи

1. Снижение тонуса и сократительной способности бронхов.

2. Повышение вязкости мокроты.

ЖКТ, желче- и мочевыводящие пути:

1. Снижение тонуса и перистальтики ЖКТ.

2. Снижение тонуса желче- и мочевыводящих путей.

Влияние не секрецию желез:

1. Торможение секреций бронхиальных желез.

2. Угнетение активности слюнных и потовых желез.

3.Снижение выработки муцина и протеолитических ферментов желудка (продукция соляной кислоты, секреция желчи, ферментов поджелудочной железы не уменьшается, т.к. они не находятся под контролем вагуса).

Действие на ЦНС:

Проникая в ЦНС, М-холиноблокаторы блокируют М – холинорецепторы и препятствуют передаче импульсов в холинергических синапсах. Угнетение активности подкорковых двигательных центров приводит к ослаблению тремора (например, при паркинсонизме), но объем движений возрастает. Но тут более эффективны центральные холиноблокаторы. Препараты ослабляют вестибулярные расстройства, возникающие после операции на внутреннем ухе, укачивании (морская болезнь, воздушная болезнь).

Атропина сульфат

Показания к назначению:

1. В глазной практике (офтальмоскопия).
2. Иридоциклиты (для создания покоя радужки).
3. Подбор очков.
4. Премедикация (с целью уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез и профилактики рефлекторной остановки сердца).
5. Спастические состояния гладкой мускулатуры полых органов — кишечника, желче- и мочевыводящих путей.
6. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки.
7. Острые отравления М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами.

Побочные эффекты:

1. Сухость во рту.
2. Паралич аккомодации.
3. Тахикардия.
4. Задержка мочи.
5. Запор.
6. Нарушение функции ЦНС.

Противопоказания:

1. Глаукома.
2. Тяжелые поражения миокарда (опасность истощения сердца вследствие тахикардии).

Отравление атропином